Tiivistelmä – Susanna Lallukka

Susanna Lallukka
Väitöskirjan aihe: Non-alcoholic fatty liver disease: The role of insulin resistance, inflammation and the PNPLA3 I148M variant.

Tiivistelmä:
Alkoholiin liittymätön rasvamaksatauti (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) on yleisin krooninen maksasairaus länsimaissa. Maksan rasvoittuminen on tiiviisti yhteydessä lihavuuteen, rasvakudoksen matala-asteiseen tulehdustilaan, insuliiniherkkyyden heikentymiseen, metaboliseen oireyhtymään, tyypin 2 diabetekseen sekä sydän- ja verisuonisairauksiin (’metabolinen rasvamaksatauti’). Viime vuosina on löydetty yleisiä rasvamaksalle altistavia geenivariantteja, kuten PNPLA3-geenin I148M-variantti, joiden aiheuttaman rasvamaksataudin (’geneettisen rasvamaksataudin’) yhteys insuliiniherkkyyteen ja rasvakudoksen tulehdustilaan on epäselvä. Maksan rasvoittuminen voi johtaa maksatulehdukseen (NASH), sidekudoksen muodostumiseen ja kirroosiin. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli lisätä ymmärrystä rasvamaksataudin riskitekijöistä, etenemisestä ja yhteydestä aineenvaihdunnallisiin sairauksiin kuten tyypin 2 diabetekseen. Systemaattisen kirjallisuuskatsauksen avulla selvitettiin, että rasvamaksatauti ennustaa tyypin 2 diabetekseen sairastumista riippumatta muista tunnetuista riskitekijöistä. Kirjallisuudesta ei löytynyt seurantatutkimuksia, joissa olisi arvioitu geneettisestä alttiudesta aiheutuneen rasvamaksataudin lisäävän riskiä diabetekseen sairastumiselle. Rasvakudoksen tulehdustilan on ajateltu altistavan rasvamaksataudin kehittymiselle. toisessa osatyössä määritettiin 82 tutkimushenkilön ihonalaisen rasvakudoksen tulehdustilaa tulehdusta lisäävien ja hillitsevien geenien ilmentymistä mittaamalla. Maksan rasvapitoisuus mitattiin magneettiresonanssispektroskopialla (1H-MRS). Tutkittavat jaettiin kahteen ryhmään painoindeksin sekä PNPLA3-genotyypin perusteella. Ylipainoisilla maksan rasvapitoisuus oli korkeampi kuin hoikemmilla tutkittavilla. Lisäksi heillä esiintyi rasvakudoksen tulehdusta. PNPLA3-variantin kantajilla ei havaittu rasvakudoksen tulehdusta huolimatta yhtälailla korkeammasta maksan rasvapitoisuudesta verrattuna henkilöihin ilman riskivarianttia. Kolmannessa osatyössä tutkittiin hyytymistekijöiden aktiivisuutta 92 tutkimushenkilöllä, jotka jaettiin kahteen ryhmään insuliiniherkkyyttä kuvastavan HOMA-IR -arvon sekä PNPLA3-genotyypin perusteella. Hyytymistekijöiden tuotantoa mitattiin 26 henkilön maksakudoksesta. Veren hyytymisaktiivisuuden sekä hyytymistekijöiden tuotannon havaittiin olevan koholla ’metabolisessa rasvamaksataudissa’. Hyytymistekijöiden aktiivisuuden ei havaittu nousseen PNPLA3-variantin kantajilla verrattuna henkilöihin ilman riskivarianttia. Neljännessä osatyössä selvitettiin, mitkä tekijät ennustavat rasvamaksatautia ja sidekudoksen esiintymistä. Mitä enemmän maksaan kertyy sidekudosta, sitä jäykemmäksi maksa muuttuu. Seurantatutkimus toteutettiin 97 henkilölle, joilta tutkittiin lähtötilanteessa kehonkoostumus, maksan rasvapitoisuus (1H-MRS) sekä insuliiniherkkyyteen ja maksasairauksiin liittyviä laboratoriotutkimuksia. Nämä mittaukset toistettiin 11 vuoden päästä yhdessä maksan jäykkyysmittauksen kanssa. Lähtötilanteen maksan rasvapitoisuus ennustaa rasvamaksatautia ja merkittävää sidekudoksen muodostumista. Väitöskirjatutkimus osoittaa, että rasvamaksataudin syyt pikemmin kuin itse rasvoittuminen vaikuttaa siihen esiintyykö rasvamaksataudissa lisääntynyt riski sairastua tyypin 2 diabetekseen tai liitännäishäiriöitä kuten rasvakudoksen tulehdusta tai hyytymistekijöiden lisääntynyttä aktiivisuutta. Maksan rasvoittuminen syystä riippumatta ennustaa seurannassa rasvamaksatautia sekä merkittävää sidekudoksen muodostumista.