Tiivistelmä – Riikka Mäkitie

Riikka Mäkitie
Väitöskirjan aihe: WNT1 osteoporoosin kliiniset piirteet luustossa ja muissa kudoksissa.

Tiivistelmä:
TAUSTA Vuonna 2013 tutkimusryhmämme kuvasi WNT1-geenissä ilmenevän heterotsygoottisen missense-mutaation johtavan varhain alkavaan, autosomaalisti dominantisti periytyvään osteoporoosiin (Laine et al., NEJM 2013). Muutos tunnistettiin alun perin suuressa suomalaisessa suvussa, jossa kymmenellä jäsenellä ilmeni mutaation seurauksena alentunut luun mineraalitiheys (BMD) ja lukuisia murtumia. WNT1 osteoporoosia on kuvattu maailmassa noin 15 perheessä ja monet sen molekulaarisista ja kliinisistä piirteistä on edelleen tunnistamatta. Väitöskirjani kuvaa tarkemmin WNT1 osteoporoosin piirteet luustossa ja muissa kudoksissa sekä pyrkii tunnistamaan uusia luuston merkkiaineita. METODIT JA POTILAAT Kohortti koostuu 25 mutaatiopositiivisesta henkilöstä kahdessa suuressa suomalaisessa suvussa (ikäjakauma 10-90 vuotta), joissa ilmenee sama WNT1 pistemutaatio p.C218G. Verrokkiryhmä koostuu heidän terveistä mutaationegatiivisista sukulaisistaan. Tutkimukset sisältävät laboratoriotutkimuksia, röntgen- ja magneettikuvantamisia, luubiopsioiden histomorfometriaa ja immunohistokemiaa, luuydintutkimuksia sekä seerumin mikroRNA-analyyseeja. TULOKSET Tutkimuksemme osoittavat, että WNT1-geenivirhe johtaa poikkeavaan luuston kasvuun ja kehitykseen jo varhaisella iällä, merkittävään luuston haurauteen varhaisella aikuisiällä sekä lukuisiin nikamamurtumiin, korostuneeseen kyfoosiin ja aikuispituuden menetykseen. Solutasolla osteosyyttien toiminta ja proteiiniekspressio on poikkeavaa. Luuston lisäksi myös rustokudos on poikkeavaa erityisesti selkärangassa ja luuytimessä nähdään merkkejä lisääntyneestä retikuliinista ja aikaistuneesta granulopoieesista. Bisfosfonaattilääkkeille on huono vaste eivätkä tavalliset luustomarkkerit eroa mutaatiopositiivisilla. Sen sijaan mikroRNA-seulonnassa tunnistettiin mutaatiopositiivisilla poikkeava ekspressioprofiili, jota voidaan hyödyntää tulevaisuudessa diagnostiikassa ja hoidossa. MERKITYS Harvinaissairauksien kautta tunnistetaan uusia luustoon vaikuttavia biokemiallisia ja geneettisiä tekijöitä, joilla on merkitystä myös laajemmin osteoporoosiväestön diagnostiikassa ja hoidon kehittämisessä.