Tiivistelmä – Panu Luukkonen

Panu Luukkonen
Väitöskirjan aihe: Heterogeneity of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease – Genetic and Nutritional Modulation of Hepatic Lipid Metabolism.

Tiivistelmä:
Alkoholiin liittymätöntä rasvamaksatautia (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) sairastaa noin neljäsosa länsimaiden väestöstä. Se on vahvasti yhteydessä insuliiniresistenssiin ja metaboliseen oireyhtymään (’metabolinen NAFLD’) sekä lisääntyneeseen tyypin 2 diabeteksen, valtimotaudin sekä edenneen maksasairauden riskiin. Maksan rasva koostuu useista lipidilajeista, kuten aineenvaihdunnallisesti neutraaleista triglyserideistä sekä insuliiniresistenssiä aiheuttavista keramideista ja diasyyliglyseroleista. Yleiset muutokset geeneissä kuten PNPLA3, MBOAT7 and TM6SF2 lisäävät NAFLD:n ja edenneen maksataudin riskiä, mutta eivät vaikuta insuliiniresistenssiin. Osatöissä I-III tutkimme, selittääkö maksan rasvan erilainen koostumus tämän maksatauti- ja insuliiniresistenssiriskin irtikytkeytymisen määrittämällä 125:n laihdutusleikkauspotilaan maksan lipidiprofiilin. ’Metabolisessa NAFLD:ssa’ maksaan oli väkevöitynyt tyydyttyneitä triglyseridejä, keramideja ja diasyyliglyseroleja. Geenimuutosten aiheuttamassa NAFLD:ssa puolestaan maksaan oli väkevöitynyt neutraaleja triglyseridejä, mutta ei diasyyliglyseroleja tai keramideja. Tämän eron maksan rasvakoostumuksessa todettiin selittävän hyvin edellämainitun irtikytkeytymisen tautiriskien välillä rasvamaksataudin eri alatyypeissä. Maksan rasva voi olla peräisin ruokavalion rasvasta, rasvakudoksen pilkkoutumisesta tai rasvan uudismuodostuksesta. Osatyössä IV tutkimme ruokavalion makroravinnekoostumuksen (tyydyttynyt tai tyydyttymätön rasva, tai sokeri) vaikutusta ylensyönnin (1000 kcal/päivä) aiheuttamaan muutokseen maksan rasvapitoisuudessa ja insuliiniresistenssissä 38 ylipainoisella tutkimushenkilöllä. Yhdistimme tutkimuksessa magneettiresonanssikuvantamisen, stabiilit isotooppi-infuusiot ja hyperinsulineemisen-euglykeemisen clamp-menetelmän sekä plasman lipidomiikka-, rasvakudoksen transkriptomiikka- ja suoliston mikrobianalyysin. Tyydyttyneen rasvan ylensyönti lisäsi kolmen viikon aikana enemmän maksan rasvapitoisuutta kuin tyydyttymättömän rasvan ylensyönti lisäämällä rasvakudoksen pilkkoutumista. Tyydyttynyt rasva lisäsi myös insuliiniresistenssiä, verenkierron keramideja sekä suoliston gram-negatiivisia bakteereita. Sokerin ylensyönti lisäsi maksan rasvapitoisuutta kiihdyttämällä rasvan uudismuodostusta maksassa. Ruokavalioilla oli hyvin erilaiset vaikutukset rasvakudoksen transkriptomiikkaprofiiliin. Totesimme, että ylensyömisen aiheuttamat vaikutukset maksan rasvapitoisuuteen ja insuliiniresistenssiin sekä niiden taustalla olevat mekanismit riippuvat ruokavalion makroravinnekoostumuksesta. Tyydyttyneen rasvan ylensyönnin havaittiin olevan haitallisempaa maksan aineenvaihdunnalle verrattuna tyydyttymättömään rasvaan tai sokeriin. Yhteenvetona väitöskirjatutkimuksessa todettiin, että alkoholiin liittymätön rasvamaksatauti on monimuotoinen sairaus. Sekä yleiset geenimuutokset että ravinnon makroravinnekoostumus vaikuttavat maksan aineenvaihduntaan ja taudin ilmiasuun.