Tiivistelmä – Oscar Brück

Oscar Brück
Väitöskirjan aihe: IMMUNOPROFILING AND TEXTURE ANALYSIS OF MYELOID MALIGNANCIES WITH COMPUTATIONAL HISTOPATHOLOGY.

Tiivistelmä:
Tämän väitöskirjan tavoitteena on tutkia, kuinka myelooisia leukemioita sairastavien potilaiden luuytimen (LY) immunologinen profiili ja kudosmorfologia liittyvät kliinisiin muuttujiin.

 

Osatyössä I keräsimme diagnostisia LY-biopsioita 56 kroonista myelooista leukemiaa sairastavalta potilaalta ja 14 verrokilta. Nämä analysoitiin multiplex immunohistokemialla (mIHC) ja kuva-analyysillä. Verrattuna verrokkeihiin T-solut ilmensivät suurempia määriä immuunitarkistuspistemolekyylejä PD-1, TIM-3 ja CTLA-4. PD-1-ilmentyminen oli korkeampaa LY:ssä verrattuna perifeerisen veren tasoihin korostaen, miksi LY-näytteitä tulisi priorisoida immunohematogisessa tutkimuksessa. Lisäksi PD-1-ilmentyminen väheni T-soluissa tyrosiinikinaasi-hoidon aikana heijastaen normaalin immuunifenotyypin palautumista.

 

Osatyössä II keräsimme diagnostisia LY-biopsioita 52 B-soluista akuuttia lymfoblastista leukemiaa ja 69 akuuttia myelooista leukemiaa (AML) sairastavilta potilailta. Näitä tutkittiin mIHC:llä ja kuva-analyysillä, ja tulokset yhdistettiin tutkimuksen I tietoihin. Pystyimme tarkasti tunnistamaan potilaiden diagnoosin pelkällä immunologisella profiilillaa. Tunnistimme kaksi AML-alaryhmää, jotka poikkesivat toisistaan potilaiden iän, T-solureseptorin kloonaalisuuden ja ennusteen suhteen.

 

Osatyössä III keräsimme 236 myelodysplastista oireyhtymää ja 87 myelodysplastisen/myeloproliferatiivisen oireyhtymää sairastavan potilaan sekä 11 verrokin LY-biopsiat. Käytimme konvoluutioverkkoja tutkiaksemme kudosmorfologiaa ja monimuuttujaregressiomalleja ennustaaksemme geneettisiä poikkeamia, kliinisiä muuttujia ja eloonjäämisennustetta. Havaitsimme, että morfologiset ominaisuudet ennustavat luotettavasti TET2 -mutaatioiden, spliceosomimutaatioiden ja kromosomi 7 -monosomian esiintymisen. Ennustustarkkuus korreloi sekä alleelikuorman että signalointireittejä tutkittaessa myös niihin kuuluvien poikkeavien geenien lukumäärän kanssa.

 

Väitöskirja osoittaa, että yksityiskohtainen LY:n immunologinen profilointi voi auttaa tunnistamaan uusia ennusteellisia biomarkkereita. Lisäksi syväoppimispohjainen kudostekstuurin louhinta voi auttaa paremmin ymmärtämään, kuinka kudosmorfologia liittyy taudin molekyyligeneettisiin profiileihin.