Tiivistelmä – Matti Itkonen

Matti Itkonen
Väitöskirjan aihe: Clinical studies on pharmacokinetic drug-drug interactions caused by clopidogrel.

 

Tiivistelmä:

Verihiutaleiden toimintaa ja siten veren hyytymistä estävä klopidogreeli on yksi oleellisimmista lääkkeistä aivoverenkiertohäiriöiden ja sydäninfarktien akuutti- sekä jälkihoidossa. Klopidogreelin laajasta käytöstä huolimatta on tutkimustietoa sen aiheuttamista lääkeyhteisvaikutuksista ollut rajallisesti. Vuonna 2012 julkaistun tutkimuksen perusteella heräsi epäilys, että klopidogreeli saattaisi lisätä sellaisten lääkkeiden pitoisuuksia ja haittavaikutusriskiä, joiden aineenvaihdunnassa maksan CYP2C8- entsyymillä ja OATP1B1-kuljetusproteiinilla on tärkeä rooli. Siksi väitöskirjatyöhön kuuluneissa viidessä kliinisessä lääketutkimuksessa pyrittiin selvittämään klopidogreelin yhteisvaikutusmekanismeja ja klopidogreelin kanssa haitallisia lääkeyhdistelmiä. Väitöskirjakokonaisuuden toissijaisena tarkoituksena oli etsiä CYP2C8-entsyymin toiminnan tutkimiseen soveltuvia turvallisia lääkkeitä. Tutkimuskokonaisuuden tulokset osoittivat, että klopidogreeli voi lisätä huomattavasti CYP2C8-entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkkeiden pitoisuuksia elimistössä, mutta ei merkittävästi vaikuta OATP1B1:n toimintaan. Tutkimuksissa havaittiin, että klopidogreeli nostaa huomattavasti C-hepatiittilääke dasabuviirin pitoisuuksia 1 voi siten lisätä tämän haittavaikutusten riskiä. CYP2C8- entsyymin toimintaan liittyvien ominaisuuksiensa johdosta klopidogreelia ja dasabuviiria voidaan tulevaisuudessa käyttää lääketutkimuksissa kyseisen entsyymin aktiivisuuden määrittämiseen. Klopidogreeli lisäsi myös diabeteslääke pioglitatsonin, astmalääke montelukastin ja allergialääke desloratadiinin pitoisuuksia, minkä vuoksi näiden lääkkeiden samanaikaiseen käyttöön on aiheellista suhtautua varauksella. Toisella verihiutale-estäjällä, prasugreelilla, ei todettu olevan vastaavaa CYP2C8-entsyymin estovaikutusta kuin klopidogreelilla. Väitöskirjatutkimuksessa havaittiin, että yleisesti verisuonitapahtumien estoon käytetty lääke klopidogreeli aiheuttaa kliinisesti tärkeitä lääkeyhteisvaikutuksia, joiden tunnistamatta jätt$minen voi heikentää potilasturvallisuutta. Lisäksi tutkimuskokonaisuudessa todettiin kanden lääkkeen, klopidogreelin ja dasabuviirin, soveltuvan CYP2C8-entsyymin toiminnan tutkimiseen, mikä täydentää lääketutkimuksessa käytössä olevia menetelmiä.