Tiivistelmä – Katriina Tarkiainen

Katriina Tarkiainen
Väitöskirjan aihe: Pharmacogenetics of carboxylesterase 1.

Tiivistelmä:
Karboksyyliesteraasit hydrolysoivat erilaisia esteri- ja amidirakenteisia yhdisteitä. Lääkeaineiden hydrolyysiin osallistuvat lähinnä karboksyyliesteraasit 1 ja 2 (CES1 ja CES2). CES1-geenissä tunnetaan sen toimintaa heikentävä yhden nukleotidin muunnos (c.428G>A, p.G143E, rs71647871), mutta sen vaikutuksia lääkkeiden farmakokinetiikkaan ei ole aiemmin systemaattisesti tutkittu. Lisäksi muiden CES1-geenimuunnosten vaikutuksista CES1:n ilmentymiseen ja/tai aktiivisuuteen on vain vähän tietoa. Väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia CES1-geenimuunnosten esiintyvyyksiä suomalaisilla sekä näiden geenimuunnosten vaikutuksia CES1:n ilmentymiseen sekä lääkkeiden farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan. CES1 c.428G>A geenimuunnoksen esiintyvyyttä tutkittiin 860 terveen vapaaehtoisen koehenkilön otoksessa. CES1-geenimuunnoksen vaikutusta oseltamiviirin, klopidogreelin, kinapriilin ja enalapriilin farmakokinetiikkaan tutkittiin yhteensä 40 terveellä vapaaehtoisella koehenkilöllä. CES1-geeni sekvensoitiin 192 terveeltä vapaaehtoiselta koehenkilöltä mahdollisten CES1:n ilmentymiseen kokoveressä vaikuttavien geenimuunnosten löytämiseksi. Löydettyjen geenimuunnosten vaikutus toistettiin 88 koehenkilöllä. Lisäksi geenimuunnosten vaikutusta tutkittiin CES1:n ilmentymiseen maksassa 177 maksanäytteen aineistossa ja klopidogreelin farmakokinetiikkaan 106 terveellä vapaaehtoisella koehenkilöllä aiemmin tehtyjä farmakokineettisiä töitä hyödyntäen. CES1 c.428G>A geenimuunnoksen esiintyvyys oli 2,2 %. CES1-geenimuunnos vähensi oseltamiviirin metaboliaa aktiiviseksi oseltamiviirikarboksylaatiksi, minkä seurauksena oseltamiviirikarboksylaatin ja oseltamiviirin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävän pinta-alan (AUC) suhde oli 23 % pienempi kantajilla kuin ei-kantajilla. CES1-geenimuunnos vähensi klopidogreelin metaboliaa inaktiiviseksi karboksyylihappometaboliitiksi, minkä seurauksena klopidogreelin AUC oli noin 120 % suurempi ja aktiivisen metaboliitin AUC noin 70 % suurempi kantajilla kuin ei-kantajilla. Vastaavasti CES1-geenimuunnos lisäsi klopidogreelin antitromboottista vaikutusta; 12 tunnin keskimääräinen verihiutaleiden paakkuuntumisen esto oli 19 prosenttiyksikköä suurempi kantajilla kuin ei-kantajilla. CES1-geenimuunnos vähensi enalapriilin metaboliaa aktiiviseksi enalaprilaatiksi, minkä seurauksena enalaprilaatin AUC oli 20 % pienempi kantajilla kuin ei-kantajilla. CES1-geenimuunnoksella ei ollut vaikutusta kinapriilin farmakokinetiikkaan. Kaksi intronissa sijaitsevaa CES1-geenimuunnosta (rs12443580 ja rs8192935) vaikuttivat CES1:n ilmentymiseen kokoveressä, mutta eivät maksassa. Näillä kahdella geenimuunnoksella ei ollut vaikutusta klopidogreelin farmakokinetiikkaan. Yhteenvetona voidaan todeta, että CES1 c.428G>A geenimuunnos heikentää oseltamiviirin bioaktivaatiota, lisää klopidogreelin aktiivisen metaboliitin plasmapitoisuuksia ja antitromboottista vaikutusta sekä heikentää enalapriilin bioaktivaatiota. Kahden CES1-geenimuunnoksen (rs12443580 ja rs8192935) vaikutus CES1:n ilmentymiseen vaikuttaa olevan kudosspesifistä ja siten niiden vaikutus lääkeaineiden metaboliaan voi vaihdella eri aineiden välillä.